БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 5, с. 611–619

УДК 615.281.8

Молекулярные мишени в химиотерапии коронавирусной инфекции

Обзор

© 2020 О.П. Жирнов 1,2

ООО «Русско-немецкая академия медицинских и биотехнологических наук», Инновационный центр Сколково, 121665 Москва, Россия; электронная почта: zhirnov@inbox.ru

Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи МЗ РФ, 123098 Москва, Сколково, Россия

Поступила в редакцию 18.03.2020
После доработки 22.03.2020
Принята к публикации 22.03.2020

DOI: 10.31857/S0320972520050012

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: коронавирусы, Covid-2019, химиотерапия, патогенез, лекарства.

Аннотация

В патогенезе инфекционного процесса, вызванного в респираторном тракте коронавирусами SARS, MERS, Covid-2019 и др., можно выделить две стадии: раннюю (этиотропную) и позднюю (патогенетическую). На первой стадии, когда доминируют размножение и накопление вируса, показано применение химиотерапевтических средств, блокирующих размножение вируса. В статье рассмотрены 6 главных химиотерапевтических классов, направленных на различные вирусные мишени: ингибиторы вирусной РНК-полимеразы, ингибиторы вирусной протеазы Мpro, ингибиторы протеолитической активации вирусного белка S, осуществляющего вход вируса в клетку-мишень, ингибиторы вирусной депротеинизации в клеточных эндосомах, препараты экзогенного интерферона, препараты природных и рекомбинантных вируснейтрализующих антител. На второй стадии, когда размножение вируса падает и доминируют угрожающие патологические процессы избыточного воспаления, острого респираторного дистресс синдрома, отека легочной ткани, гипоксии и угрожающего сепсиса, на первый план выходят применение патогенетических средств, таких как экстракорпоральная оксигенация крови, дезинтоксикационные, противовоспалительные и антибактериальные терапевтические средства и мероприятия.

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность В.О. Жирновой за помощь в подготовке статьи, а также Ф.И. Чернышовой за критическое прочтение статьи.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм

Настоящая статья не содержит описания выполненных автором исследований с участием людей или использованием животных в качестве объектов.

Список литературы

1. Fehr, R. A., and Perlman, S. (2015) Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis, Methods Mol. Biol., 1282, 1-23, doi: 10.1007/978-1-4939-2438-7_1.

2. Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., and Cao, B. (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet, 395, 497-506, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

3. Zheng, J., and Perlman, S. (2018) Immune responses in influenza A virus and human coronavirus infections: an ongoing battle between the virus and host, Curr. Opin. Virol., 28, 43-52, doi: 10.1016/j.coviro.2017.11.002.

4. Lu, R., Zhao, X., Li, J., Niu, P., Yang, B., Wu, H., Wang, W., Song, H., Huang, B., Zhu, N., Bi, Y., Ma, X., Zhan, F., Wang, L., Hu, T., Zhou, H., Hu, Z., Zhou, W., Zhao, L., Chen, J., Meng, Y., Wang, J., Lin, Y., Yuan, J., Xie, Z., Ma, J., Liu, W. J., Wang, D., Xu, W., Holmes, E. C., Gao, G. F., Wu, G., Chen, W., Shi, W., and Tan, W. (2020) Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding, Lancet, 395, 565-574, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.

5. Chen, Y., Liu, Q., and Guo, D. (2020) Emerging coronaviruses: genome structure, replication, and pathogenesis, J. Med. Virol., 92, 418-423, doi: 10.1002/jmv.25681.

6. Sheahan, T. P., Sims, A. C., Leist, S. R., Schäfer, A., Won, J., Brown, A. J., Montgomery, S. A., Hogg, A., Babusis, D., Clarke, M. O., Spahn, J. E., Bauer, L., Sellers, S., Porter, D., Feng, J. Y., Cihlar, T., Jordan, R., Denison, M. R., and Baric, R. S. (2020) Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV, Nat Commun., 11, 222, doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.

7. Xue, X., Yu, H., Yang, H., Xue, F., Wu, Z., Shen, W., Li, J., Zhou, Z., Ding, Y., Zhao, Q., Zhang, X. C., Liao, M., Bartlam, M., and Rao, Z. (2008) Structures of two corona-virus main proteases: implications for substrate binding and antiviral drug design, J. Virol., 82, 2515-2527.

8. Al-Tawfiq, J. A., and Memish, Z. A. (2017) Update on therapeutic options for Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV), Expert. Rev. Anti. Infect. Ther., 15, 269-275, doi: 10.1080/14787210.2017.1271712.

9. Liu, X., and Wang, X. J. (2020) Potential inhibitors for 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines, BioRxiv, doi: 10.1101/2020.01.29.924100.

10. Sidwell, R. W., Robins, R. K., and Hillyard, I. W. (1979) Ribavirin: an antiviral agent, Pharmacol. Ther., 6, 123-146.

11. Morgenstern, B., Michaelis, M., Baer, P. C., Doerr, H. W., and Cinatl, J. Jr. (2005) Ribavirin and interferon-beta synergistically inhibit SARS-associated coronavirus replication in animal and human cell lines, Biochem. Biophys. Res. Commun., 326, 905-908.

12. Gilbert, B. E., and Knight, V. (1986) Biochemistry and clinical applications of ribavirin, Antimicrob. Agents Chemother., 30, 201-205.

13. Delang, L., Abdelnabi, R., and Neyts, J. (2018) Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses, Antiviral. Res., 153, 85-94, doi: 10.1016/j.antiviral.2018.03.003.

14. Sheahan, T. P., Sims, A. C., Graham, R. L., Menachery, V. D., Gralinski, L. E., Case, J. B., Leist, S. R., Pyrc, K., Feng, J. Y., Trantcheva, I., Bannister, R., Park, Y., Babusis, D., Clarke, M. O., Mackman, R. L., Spahn, J. E., Palmiotti, C. A., Siegel, D., Ray, A. S., Cihlar, T., Jordan, R., Denison, M. R., and Baric, R. S. (2017) Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses, Sci. Transl. Med., 9, 396, doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653.

15. Lo, M. K., Jordan, R., Arvey, A., Sudhamsu, J., Shrivastava-Ranjan, P., Hotard, A. L., Flint, M., McMullan, L. K., Siegel, D., Clarke, M. O., Mackman, R. L., Hui, H. C., Perron, M., Ray, A. S., Cihlar, T., Nichol, S. T., and Spiropoulou, C. F. (2017) GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses, Sci. Rep., 7, 43395, doi: 10.1038/srep43395.

16. Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., Schiergens, T. S., Herrler, G., Wu, N. H., Nitsche, A., Müller, M. A., Drosten, C., and Pöhlmann, S. (2020) SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor, Cell, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

17. Жирнов О. П. (2015) Комбинированный аэрозольный состав на основе ингибиторов протеаз и его получение, Патент РФ № 2711080.

18. Жирнов О. П. (2012) Фармацевтический аэрозольный состав ингибитора протеаз, Патент ЕАПО № 201201362.

19. Zhirnov, O. P., Klenk, H. D., and Wright, P. F. (2011) Aprotinin and similar protease inhibitors as drugs against influenza, Antiviral. Res., 92, 27-36, doi: 10.1016/j.antiviral.2011.07.014.

20. Peng, M., Watanabe, S., Chan, K. W. K., He, Q., Zhao, Y., Zhang, Z., Lai, X., Luo, D., Vasudevan, S. G., and Li, G. (2017) Luteolin restricts dengue virus replication through inhibition of the proprotein convertase furin, Antiviral. Res., 143, 176-185, doi: 10.1016/j.antiviral.2017.03.026.

21. Shiryaev, S. A., Remacle, A. G., Ratnikov, B. I., Nelson, N. A., Savinov, A. Y., Wei, G., Bottini, M., Rega, M. F., Parent, A., Desjardins, R., Fugere, M., Day, R., Sabet, M., Pellecchia, M., Liddington, R. C., Smith, J. W., Mustelin, T., Guiney, D. G., Lebl, M., and Strongin, A. Y. (2007) Targeting host cell furin proprotein convertases as a therapeutic strategy against bacterial toxins and viral pathogens, J. Biol. Chem., 282, 20847-20853.

22. Braun, E., and Sauter, D. (2019) Furin-mediated protein processing in infectious diseases and cancer, Clin. Transl. Immunol., 8, e1073, doi: 10.1002/cti2.1073.

23. Xia, S., Yan, L., Xu, W., Agrawal, A. S., Algaissi, A., Tseng, C. K., Wang, Q., Du, L., Tan, W., Wilson, I. A., Jiang, S., Yang, B., and Lu, L. (2019) A pan-coronavirus fusion inhibitor targeting the HR1 domain of human coronavirus spike, Sci. Adv., 5, eaav4580, doi: 10.1126/sciadv.aav4580.

24. Rolain, J. M., Colson, P., and Raoult, D. (2007) Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century, Int. J. Antimicrob. Agents, 30, 297-308.

25. Colson, P., Rolain, J. M., and Raoult, D. (2020) Chloro-quine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2, Int. J. Antimicrob. Agents, 105923, doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105923.

26. Gao, J., Tian, Z., and Yang, X. (2020) Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies, Biosci. Trends, 14, 72-73, doi: 10.5582/bst.2020.01047.

27. Shanmugaraj, B., Siriwattananon, K., Wangkanont, K., and Phoolcharoen, W. (2020) Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19), Asian Pac. J. Allergy Immunol., 38, 10-18, doi: 10.12932/AP-200220-0773.

28. Mair-Jenkins, J., Saavedra-Campos, M., Baillie, J. K., Cleary, P., Khaw, F. M., Lim, W. S., Makki, S., Rooney, K. D., Nguyen-Van-Tam, J. S., Beck, C. R., and Convalescent Plasma Study Group (2015) The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis, J. Infect. Dis., 211, 80-90, doi: 10.1093/infdis/jiu396.

29. Goo, J., Jeong, Y., Park, Y. S., Yang, E., Jung, D. I., Rho, S., Park, U., Sung, H., Park, P. G., Choi, J. A., Seo, S. H., Cho, N. H., Lee, H., Lee, J. M., Kim, J. O., and Song, M. (2020) Characterization of novel monoclonal antibodies against MERS-coronavirus spike protein, Virus Res., 278, 197863, doi: 10.1016/j.virusres.2020.197863.

30. Beigel, J. H., Voell, J., Kumar, P., Raviprakash, K., Wu, H., Jiao, J. A., Sullivan, E., Luke, T., and Davey, R. T. Jr. (2018) Safety and tolerability of a novel, polyclonal human anti-MERS coronavirus antibody produced from transchromosomic cattle: a phase 1 randomised, double-blind, single-dose-escalation study, Lancet Infect. Dis., 18, 410-418, doi: 10.1016/S1473-3099(18)30002-1.

31. Ko, J. H., Seok, H., Cho, S. Y., Ha, Y. E., Baek, J. Y., Kim, S. H., Kim, Y. J., Park, J. K., Chung, C. R., Kang, E. S., Cho, D., Müller, M. A., Drosten, C., Kang, C. I., Chung, D. R., Song, J. H., and Peck, K. R. (2018) Challenges of convalescent plasma infusion therapy in Middle East respiratory coronavirus infection: a single centre experience, Antivir. Ther., 23, 617-622, doi: 10.3851/IMP3243.

32. Arabi, Y. M., Hajeer, A. H., Luke, T., Raviprakash, K., Balkhy, H., Johani, S., Al-Dawood, A., Al-Qahtani, S., Al-Omari, A., Al-Hameed, F., Hayden, F. G., Fowler, R., Bouchama, A., Shindo, N., Al-Khairy, K., Carson, G., Taha, Y., Sadat, M., and Alahmadi, M. (2016) Feasibility of using convalescent plasma immunotherapy for MERS-CoV infection, Saudi Arabia, Emerg Infect Dis., 22, 1554-1561, doi: 10.3201/eid2209.151164.

33. Wang, L., Qiao, X., Zhang, S., Qin, Y., Guo, T., Hao, Z., Sun, L., Wang, X., Wang, Y., Jiang, Y., Tang, L., Xu, Y., and Li, Y. (2018) Porcine transmissible gastroenteritis virus nonstructural protein 2 contributes to inflammation via NF-κB activation, Virulence, 9, 1685-1698, doi: 10.1080/21505594.2018.1536632.

34. Castańo-Rodriguez, C., Honrubia, J. M., Gutiérrez-Álvarez, J., DeDiego, M. L., Nieto-Torres, J. L., Jimenez-Guardeńo, J. M., Regla-Nava, J. A., Fernandez-Delgado, R., Verdia-Báguena, C., Queralt-Martin, M., Kochan, G., Perlman, S., Aguilella, V. M., Sola, I., and Enjuanes, L. (2018) Role of severe acute respiratory syndrome Corona-virus Viroporins E, 3a, and 8a in replication and pathogenesis, mBio, 9, e02325-17, doi: 10.1128/mBio.02325-17.

35. Lei, J., Kusov, Y., and Hilgenfeld, R. (2018) Nsp3 of coronaviruses: structures and functions of a large multi-domain protein, Antiviral. Res., 149, 58-74, doi: 10.1016/j.antiviral.2017.11.001.

36. Fung, T. S., and Liu, D. X. (2019) Human coronavirus: host-pathogen interaction, Annu. Rev. Microbiol., 73, 529-557, doi: 10.1146/annurev-micro-020518-115759.

37. Peersen, O. B. (2019) A comprehensive superposition of viral polymerase structures, Viruses, 11, E745, doi: 10.3390/v11080745.

38. Kleine-Weber, H., Elzayat, M. T., Hoffmann, M., and Pöhlmann, S. (2018) Functional analysis of potential cleavage sites in the MERS-coronavirus spike protein, Sci. Rep., 8, 16597, doi: 10.1038/s41598-018-34859-w.

39. Coutard, B., Valle, C., de Lamballerie, X., Canard, B., Seidah, N. G., and Decroly, E. (2020) The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade, Antiviral Res., 176, 104742, doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104742.

40. Жирнов О. П., Поярков С. В., Малышев Н. А. (2009) Мишени противовирусного и противовоспалительного действия апротинина: перспективы нового использования, Пульмонология, 33, 27-33.

41. Wrapp, D., Nianshuang, W., Kizzmekia, S., Corbett, J. A., Goldsmith, C. L. H., Olubukola, A., Barney, S., Graham, J., and McLellan, S. (2020) Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation, BioRxiv, doi: 10.1101/2020.02.11.944462.

42. Ashour, H. M., Elkhatib, W. F., Rahman, M. M., and Elshabrawy, H. A. (2020) Insights into the recent 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) in light of past human corona-virus outbreaks, Pathogens, 9, pii: E186, doi: 10.3390/pathogens9030186.

43. Kruse, R. L. (2020) Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China, F1000 Res., 9, 72, doi: 10.12688/f1000research.22211.2.

44. Wan, Y., Shang, J., Sun, S., Tai, W., Chen, J., Geng, Q., He, L., Chen, Y., Wu, J., Shi, Z., Zhou, Y., Du, L., and Li, F. (2020) Molecular mechanism for antibody-dependent enhancement of coronavirus entry, J. Virol., 94, e02015-19, doi: 10.1128/JVI.02015-19.

45. Cinatl, J., Morgenstern, B., Bauer, G., Chandra, P., Rabenau, H., and Doerr, H. W. (2003) Treatment of SARS with human interferons, Lancet, 362, 293-294.

46. Yin, Y., and Wunderink, R. G. (2018) MERS, SARS and other coronaviruses as causes of pneumonia, Respirology, 23, 130-137, doi: 10.1111/resp.13196.

47. Mubarak, A., Alturaiki, W., and Hemida, M. G. (2019) Middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): infection, immunological response, and vaccine development, J. Immunol. Res., 2019, 6491738, doi: 10.1155/2019/6491738.

48. Channappanavar, R., Fehr, A. R., Zheng, J., Wohlford-Lenane, C., Abrahante, J. E., Mack, M., Sompallae, R., McCray, P. B. Jr., Meyerholz, D. K., and Perlman, S. (2019) IFN-I response timing relative to virus replication determines MERS coronavirus infection outcomes, J. Clin. Invest., 130, 3625-3639, doi: 10.1172/JCI126363.

49. Lu, Y., Hardes, K., Dahms, S. O., Böttcher-Friebertshäuser, E., Steinmetzer, T., Than, M. E., Klenk, H. D., and Garten, W. (2015) Peptidomimetic furin inhibitor MI-701 in combination with oseltamivir and ribavirin efficiently blocks propagation of highly pathogenic avian influenza viruses and delays high level oseltamivir resistance in MDCK cells, Antiviral Res., 120, 89-100, doi: 10.1016/j.antiviral.2015.05.006.

50. Channappanavar, R., and Perlman, S. (2017) Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology, Semin. Immunopathol., 39, 529-539, doi: 10.1007/s00281-017-0629-x.

51. WHO interim guidance 28 January 2020, Clinical management of severe acute respiratory infection when novel corona-virus (2019-nCoV) infection is suspected, URL: .

52. Weiss, S. L., Peters, M. J., Alhazzani, W., Agus, M. S. D., Flori, H. R. et al. (2020) Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ sysfunction in children, Pediatr. Crit. Care Med., 21, e52-e106, doi: 10.1097/PCC.0000000000002198.

53. Licitra, B. N., Millet, J. K., Regan, A. D., Hamilton, B. S., Rinaldi, V. D., Duhamel, G. E., and Whittaker, G. R. (2013) Mutation in spike protein cleavage site and pathogenesis of feline coronavirus, Emerg. Infect. Dis., 19,1066-1073, doi: 10.3201/eid1907.121094.

54. Cheng, J., Zhao, Y., Xu, G., Zhang, K., Jia, W., Sun, Y., Zhao, J., Xue, J., Hu, Y., and Zhang, G. (2019) The S2 subunit of QX-type infectious bronchitis coronavirus spike protein is an essential determinant of neurotropism, Viruses, 11, E972, doi: 10.3390/v11100972.

55. Le Coupanec, A., Desforges, M., Meessen-Pinard, M., Dubé, M., Day, R., Seidah, N. G., and Talbot, P. J. (2015) Cleavage of a neuroinvasive human respiratory virus spike glycoprotein by proprotein convertases modulates neurovirulence and virus spread within the central nervous system, PLoS Pathog., 11, e1005261, doi: 10.1371/journal.ppat.1005261.